12+！不同癌症中TMB与ICI反应之间的免疫相关因素研究

导语

肿瘤免疫微环境 (TME) 可以调节 TMB 的分层能力（称为 TMB 能力），确定它是否可以预测给定癌症类型中的 ICI 反应。

背景介绍

从免疫的角度对癌症进行研究一直是一个热点方向，今天小编为大家带来的这篇文章，揭示了可能调节高肿瘤突变负荷与 ICI 反应之间关系的免疫相关因素，文章发表在《Cancer Research》上，影响因子为12.701，文章题目为：Immune Determinants of the Association between Tumor Mutational Burden and Immunotherapy Response across Cancer Types。

数据介绍

本研究整理了（i）ICI 治疗（抗 PD-1/PD-L1）患者对 TMB 和人口统计信息的反应的公开数据，包括 1,959 名患者，以及（ii）来自另外 318 名患者的数据，共有 14 种癌症类型的 2,277 名患者。本研究从TCGA数据库中下载了组学数据，从cbioportal中下载了MSKCC 的突变调用。

结果解析

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每种癌症类型中TMB高与患者对ICI反应之间的关联

本研究首先计算了每种癌症类型中高 TMB 与低 TMB 患者的 OS 差异，即生存率 HR（图 1A），14 种癌症类型中有 8 种的 HR < 1（FDR < 0.1 ），证明 TMB-high 患者的总体生存率较高。接下来使用肿瘤反应状态重复该分析并计算 ORR 的 OR，即治疗后肿瘤负荷的放射学评估，在 TMB 高与 TMB低的患者之间，11 种癌症类型中有 5 种OR > 1（FDR < 0.1；图 1B)。

图 1

02

TME中各种免疫相关因子的平均水平量化

在每种癌症类型中，作者估计了 31 种不同免疫相关因子的平均水平，这些因子先前已被报道与 ICI 反应相关，包括肿瘤新抗原特征、TME 特征和检查点靶标相关变量。

为了确定 TMB 能力的免疫相关调节剂，作者在本研究涉及的 14 种癌症类型中计算了每个免疫因子的平均水平与基于 OS、ORR 和 PFS 的 TMB 能力的三个测量值之间的相关性（图2A 和 B）。结果显示四种免疫因素与所有三种结果测量的 TMB 能力相关（图 2C）。如图2D所示，两种调节剂与 TMB 功率呈正相关，包括 M1 巨噬细胞水平和肿瘤纯度水平，并称它们为正调节剂。其他两种调节剂与 TMB 功率呈负相关，包括 PDL1 组合阳性评分和静息树突细胞，称之为负调节剂。其中淋巴细胞的总体水平与 TMB 功率没有显著相关性。

图 2

03

调节剂预测TMB的能力评估

接下来本研究建立了一个多元线性模型，根据上面确定的四种顶级调节剂的水平预测给定癌症类型的 TMB能力 ，通过留一法交叉验证评估它们的总预测能力。作者分别为TMB能力的所有三个衡量标准(OS、PFS、ORR)构建了此模型（图3A）。

使用这个双特征线性模型，作者预测了另外 17 种癌症类型的 TMB 能力，其中有9种癌症的TMB能力可以被准确预测，而TMB 高的患者在大型临床试验中显示出更高的反应率和中位生存期（图 3B）。为了测试预测结果，作者对所有使用 TMB 的免疫治疗临床试验和这九种癌症类型的反应数据进行了文献调查，发现通过模型预测的 TMB 功率与文献中观察到的功率之间的相关性是显著的（图 3C）。

图 3

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调节剂的稳健性评估

通过在一系列不同的上下文中重复识别过程来测试本研究的顶级调节剂的稳健性。首先去除图 2D 中的异常值 PAAD，并观察到一致的发现（图 4A），接下来将前 20% 的患者视为高 TMB，发现本研究的 4 个顶级调节剂中的 3 个仍然名列前茅（图 4B）。接着仅考虑与 MSKCC 队列报告的比例相同的 TCGA 患者的转移性疾病，发现在该队列中，原本确定为顶级调节剂的静息树突状细胞再次得到了证实（图 4C）。

本研究接下来测试了在癌症类型中，调节剂是否可以对患者的亚组进行分层，其中高 TMB 可以预测四个不同队列中的 ICB 反应 。结果发现在癌症类型中鉴定的调节剂的预测能力并不能转化为在癌症类型中具有不同 TMB 能力的患者亚组（图 4D-F）。

图 4

小编总结

本研究确定了两个关键的免疫相关因素，其水平与 TMB 高生物标志物对免疫治疗应答者进行分层的能力相关。本研究利用现有数据，首先考虑癌症适应症，以研究 TMB 是否是一种新的、尚未探索或未充分探索的癌症类型中的有效生物标志物，接着考虑了如何将 TMB 与其他变量结合以获得更具预测性的生物标志物，思路新颖，值得大家借鉴。